NEW YORK – Ein Team des Broad Institute, des Massachusetts General Hospital und anderer Zentren hat sich Sequenzdaten für Einzelpersonen in der UK Biobank zugewandt, um Assoziationen seltener Varianten mit Tausenden von Phänotypen sowie natürliche Selektionsmuster im Zusammenhang mit Merkmalen oder Krankheiten zu bewerten. verwandte Varianten oder Gene.„Genomweite Assoziationsstudien haben erfolgreich Tausende von häufigen Varianten entdeckt, die mit menschlichen Krankheiten und Merkmalen in Verbindung gebracht werden, aber die Landschaft seltener Variationen menschlicher Krankheiten wurde noch nicht in großem Umfang erforscht“, sagt der Co-Erstautor und korrespondierende Autor Konrad Karczewski, Mediziner und Bevölkerung Genetikforscher bei Broad and Mass General und seine Kollegen schrieben am Montag in Cell Genomics.Sie fügten hinzu, dass Populations-Biobank-Exome „eine Möglichkeit bieten, die Auswirkungen seltener Kodierungsvariationen über ein breites Spektrum von Phänotypen hinweg systematisch zu bewerten, um Gene und allele Serien zu entdecken, die für die menschliche Gesundheit und Krankheit relevant sind“.Das Team teilt die seltenen Single-Variant-Assoziationen, die genbasierte Assoziation und zugehörige zusammenfassende Statistiken mit anderen Forschern über ein öffentlich verfügbares Browser-Framework „Gene-Biobank Association Summary Statistics“ (Genebass), das auf der Google Cloud-Plattform gehostet wird."Unsere Webanwendung verfügt über ein einzigartiges Layout und Navigationsschema zum schnellen Durchsuchen phänomenweiter Assoziationen durch die Integration von Ergebnissen über Gene und Varianten hinweg", erklärten die Autoren.„Anpassbare Steuerelemente, Diagramme und Tabellen ermöglichen eine flexible Filterung und Visualisierung von Phänotypen, Genen und interessierenden Varianten, Ergebnisse können für nachgelagerte Analysen exportiert werden, und Variantenassoziationen über Merkmale hinweg können mit Informationswegen verglichen werden, die mit komplexen Merkmalen verbunden sind, und therapeutische Hypothesen entwickeln ."Ausgehend von proteinkodierenden Sequenzdaten für 454.697 Personen, die durch das UK Biobank Exome Sequencing Consortium sequenziert wurden, das Forscher der UK Biobank und acht Biopharmaunternehmen umfasst, konzentrierte sich das Team auf 450.953 hochwertige Exome, darunter 394.841 Sequenzen von Personen europäischer Abstammung.Aus fast 23,9 Millionen qualitativ hochwertigen Varianten, die in den europäischen Abstammungsexomen entdeckt wurden, wandten sich die Forscher funktionellen Annotationshinweisen zu, um weiter auf fast 8,1 Millionen Varianten und 75.767 Variantengruppen über mehr als 19.400 menschliche Gene einzugrenzen, um nach Assoziationen mit etwa 4.529 quantitativen oder zu suchen binäre Merkmale oder Bedingungen.Jeder Phänotyp sei durch mindestens 200 Personen in der betrachteten britischen Biobank-Kohorte vertreten, stellten sie fest.Mit dieser Strategie spürte das Team für jeden interessierenden Phänotyp Zehntausende signifikanter Assoziationen auf, darunter durchschnittlich 18 Single-Variante-Assoziationen, zusammen mit durchschnittlich 1,7 Gruppentest-Assoziationen pro Phänotyp.Zusätzlich zu bekannten genbasierten Assoziationen mit Merkmalen im Zusammenhang mit Cholesterin, Knochendichte, roten Blutkörperchen und anderen Maßnahmen deckten die Analysen eine Gruppe von Varianten auf, die mit der Bildgebung der weißen Substanz des Gehirns zusammenhängen, mit vorhergesagten Funktionsverlusteffekten auf das SCRIB-Gen .„Nach unserem Wissen wurde dieses Gen in früheren genomweiten Assoziationsstudien nicht assoziiert, obwohl es sich um ein eingeschränktes Gen handelt … das Hinweise auf Neuralrohrdefekte bei Mäusen mit äußerst seltenen Vorkommen beim Menschen zeigt“, stellten die Autoren fest.Während die Assoziationen mit einzelnen Varianten tendenziell signifikanter waren, erklärten die Forscher, deckten die Gruppenanalysen mehr als 2.200 Phänotyp-Assoziationen auf, die möglicherweise übersehen worden wären, wenn man nur einzelne Varianten in einem bestimmten Gen betrachtet hätte.Ebenso stellten sie fest, dass relativ seltene vorhergesagte Funktionsverlustvarianten eine übergroße Rolle bei den durch Gruppentests identifizierten Assoziationen spielten, trotz des Übergewichts häufigerer Missense- und synonymer Varianten, aus denen einzelne Phänotypassoziationen bestehen.Aus der großen Sammlung von Phänotyp-Assoziationen konnte das Team damit beginnen, sich mit weiteren Variantenmerkmalen hinter diesen Assoziationen zu befassen – von der Allelhäufigkeit und natürlichen Selektionsmustern bis hin zu Genfunktionen und scheinbaren Effektstärken.Die Autoren der Studie warnten davor, dass die Ergebnisse Individuen europäischer Abstammung oder nur ein „Stück menschlicher genetischer Vielfalt“ darstellen, und stellten fest, dass „die Ausweitung auf zusätzliche Vorfahren nachweislich die Kraft und Auflösung für die genetische Entdeckung erhöht“.Sie schlugen ferner vor, dass "konzentrierte Anstrengungen beim Aufbau großer Biobanken mit verschiedenen Teilnehmern erforderlich sein werden, um diese Einschränkungen zu überwinden und mehr Einblick in den Beitrag seltener Varianten zur Ätiologie häufiger Krankheiten zu geben".Datenschutz-Bestimmungen.Terms & amp; Bedingungen.Copyright © 2022 GenomeWeb, eine Geschäftseinheit von Crain Communications.Alle Rechte vorbehalten.